Genetika Biokimia

Genetika Biokimia

1.                 Pengantar

Semua gangguan yang diwariskan akan dipahami dalam biokimia. Semua kelainan bawaan yang dasar biokimia telah diidentifikasi sampai saat ini adalah hasil mutasi gen. Pada satu ekstrim, perubahan sederhana dalam struktur polipeptida hasil dari mutasi tersebut adalah penggantian hanya satu asam amino yang lain pada suatu posisi tertentu di sepanjang rantai polipeptida. Pada ekstrem yang lain, mutasi mungkin membuat sel tidak mampu mensintesis polipeptida sama sekali.

2.                 Kesalahan Bawaan Metabolisme

Jika polipeptida tertentu bertindak sebagai enzim atau merupakan bagian dari enzim, maka mutasi pada gen yang relevan kadang-kadang menyebabkan kekurangan enzim, dengan konsekuensi penyumbatan di jalur biokimia pada tempat di mana enzim itu diperlukan. Penyakit yang dihasilkan dari penyumbatan tersebut disebut kesalahan bawaan metabolisme. contohnya pada hewan adalah anemia haemolitik bawaan yang berhubungan dengan defisiensi piruvat kinase, yang telah dilaporkan dalam Basenji dan anjing Beagle.

2.1.Bawaan anemia haemolitik karena defisiensi piruvat kinase

Pada  penyakit ini, proses biokimia yang terkena dampak dalam glycolisis anaerob dalam sel darah merah. Reaksi dalam jalur diilustrasikan pada Gambar dibawah ini, jelas dari diagram  bahwa kekurangan dari enzim piruvat kinase (PK) akan menghasilkan penggunaan glukosa berkurang, longgokan intermediet antara glukosa dan asam phosphopyruvic, tingkat kekurangan triposphate anedosine (ATP) di sel darah merah.

Karena ATP merupakan sumber utama energi di sel, tingkat ATP menurun menyebabkan jangka hidup penurunan sel darah merah, dan karena hal itu apa yang dilihat sebagai anemia haemolitik kongenital. Tanda-tanda klinis lain, banyak dikaitkan dengan kekurangan energi, termasuk sinkop selama latihan, kelemahan, tidur berlebihan, muka pucat, takikardi, splenomegali, dan kadang-kadang tinja oranye. Tanda – tanda ini dihasilkan dari substitusi basa tunggal dalam DNA.

2.2.Jenis tindakan gen

Dalam kasus anemia haemolitik kongenital, dan banyak kesalahan metabolisme bawaan lainnya, alel D dikatakan sepenuhnya dominan terhadap alel d sehubungan dengan tanda-tanda klinis penyakit tersebut. Cara lain untuk menyatakan hal ini adalah bahwa d resesif untuk D, atau bahwa anemia haemolitik bawaan adalah penyakit resesif. Istilah resesif, dominan, ko-dominan dan tidak lengkap dominan menggambarkan hubungan khusus antara alel, atau tipe tertentu tindakan gen. Dua allels pada satu lokus dapat exbibit lebih dari satu jenis tindakan gen, tergantung pada sifat yang sedang dipertimbangkan.

2.3.Genotipe dan Fenotipe

Genotipe adalah sifat mengacu pada konstitudi genetik individu pada satu atau lebih lokus. Misalnya hewan operator anaemia haemolitik memiliki genotipe Dd, dan yang terkena penyakit adalah yang bergenotipe dd. Fenotipe adalah merupakan karakteristik yang dapat diamati dari individu. Sehubungan dengan kegiatan PK pada anemia haemolitik kongenital, ada tiga fenotip berbeda (aktivitas normal, 50 per kegiatan dan nol persen aktivitas) yang sesuai tepat untuk tiga genotipe masing-masing (DD, Dd dan dd). Yang terlihat sakit pada fenotipenya adalah yang bergenotipe dd.

2.4.Kesalahan bawaan katabolisme lisosomal.

Penyakit  warisan penyimpanan lisosomal adalah hasil dari cacat katabolisme lisosomal. Lisosom adalah organel membran-terikat kecil yang ditemukan di sitoplasma, yang bertindak sebagai sistem sistem pencernaan dari sel dan dengan demikian mengandung banyak enzim yang bertindak untuk memecah banyak molekul berbeda yang kompleks menjadi unit-unit monomer lipid sederhana, asam amino, monosakarida dan nukleotida. Kesalahan bawaan dari katabolisme lisosomal menghasilkan penyakit penyimpanan lisosomal yang terlalu berlebihan (Jolly dan Blakemore 1973).

Kriteria formal untuk penyakit harus diklasifikasikan sebagai kesalahan bawaan dari katabolisme lisosomal
1. Penyakit ini harus menjadi penyakit penyimpanan.
2. Harus hanya diwariskan
3. Bahan penyimpanan, yang tidak perlu homogen, harus disimpan setidaknya pada awalnya di dalam lisosom.
4. Harus ada kekurangan sebagian atau mutlak dari salah satu enzim lisosomal.
5. Enzim ini biasanya akan menghidrolisis bahan penyimpanan.
6. Enzim lain harus memiliki kegiatan noramal atau meningkat.

            Salah satu penyakit katabolisme lisosomal adalah mannosidosis yang terjadi di selandia baru yaitu pada sapi Angus terkena penyakit ini. Contoh kedua adalah penyakit Chediak Higashi, penyakit resesif autosomal yang dilaporkan umum dalam susu, dan jarang pada tikus, kucing, sapi, ikan paus pembunuh dan manusia. Hal ini ditandai oleh pigmentasi cacat yang mengarah ke albinisme parsial, butiran raksasa anomali leukosit, peningkatan kerentanan terhadap penyakit dan kematian dini (Padgett 1968, 1979).

2.5.Porifiria dan Protoporphyria

Porifiria adalah , penyakit autosomal resesif akibat kekurangan dari enzim cosynthetase uroporphyrinogen III, yang mengarah ke membangun intermediet biosintesis haem dan kurangnya haem itu sendiri. Akumulasi  secara berlebihan, mengakibatkan merah karakteristik pewarnaan gigi, tulang dan urin.

Enzim lain yang terlibat dalam biosintesis haem adalah ferrochelatase. Jika enzim ini tidak ada, atau hadir dengan aktivitas nyata berkurang, maka ada build-up protoporphyrins yang mengakibatkan photosensitivity. Tidak seperti porfiria, tidak ada terkait pewarnaan gigi, tulang dan urin. Penyakit, yang disebut protoporphyria telah dilaporkan pada sapi (Rut et al, 1977) dan pada manusia.

2.6.Dermatosparaxis

Kelainan bawaan dari metabolisme karena gangguan yang diwariskan pada jaringan ikat. Pada domba dan ternak cirinya adalah kulit mudah diperpanjang dan sabgat rapuh. Dalam domba dan sapi, penyebab penyakit ini adalah membangun-up dari sebuah procollagen abnormal karena kekurangan dari peptidase procollagen enzim.

2.7.Penyakit genetik Heterogenitas

Pada cerpelai, anjing dan kucing penyakit ini disebut asthenia kulit, dan tampaknya diwariskan sebagai kondisi dominan autosomal. Pada domba, sapi, bulu, anjing, dan kucing tanda-tanda klinis yang mirip: hanya ketika biokimia dan fitur-histo patologis diperiksa juga bahwa setidaknya dua penyakit yang berbeda diakui. Penyakit pertama (resesif autosomal pada domba dan sapi) melibatkan kekurangan enzim yang terlibat dalam pengolahan procollagen, sedangkan penyakit kedua (dominan autosomal di bulu, anjing, dan kucing) ditandai dengan kolagen abnormal yang terlibat dalam kemasan cacat di fibril dan serat, dan tampaknya tidak ada kekurangan enzim

3.                 Jenis tindakan agen dan jenis penyakit

Dalam penyakit jaringan ikat yang dijelaskan di atas, dua jenis tindakan gen telah diamati. Satu penyakit ini diwariskan sebagai kondisi resesif autosomal dan berhubungan dengan defisiensi enzim bahwa proses procollage. Yang lain tampaknya diwariskan sebagai kondisi dominan autosomal, dan dikaitkan dengan sebuah molekul abnormal yang mungkin karena adanya mutasi gen kolagen struktural.

Jika polipeptida adalah substrat dalam proses tertentu atau terlibat dalam transportasi, maka penurunan sebesar satu-setengah dalam produksi polipeptida normal terjadi pada heterozigot mungkin diharapkan untuk menyebabkan beberapa tanda-tanda klinis pada heterozigot karena, seperti yang dengan peran struktural, polipeptida yang terlibat dalam transportasi dan bertindak sebagai substrat juga sering dibutuhkan dalam jumlah relatif besar.
Secara umum, oleh karena itu, polipeptida non-enzimatik harus mengarah pada dominan atau setidaknya tidak lengkap penyakit dominan, sedangkan cacat enzim harus menimbulkan penyakit resesif.

4.                 Kelainan pendarahan warisan.

Haemostasis, atau penangkapan perdarahan, melibatkan dinding pembuluh darah, trombosit dan faktor pembekuan darah. Di antara gangguan perdarahan banyak diakui adalah yang disebabkan oleh kekurangan salah satu faktor koagulasi. Dengan pengecualian haemofilia A dan haemofilia B.

Dalam kasus ini, jenis tindakan gen terhadap penyakit ini sama dengan jenis tindakan gen berkenaan dengan aktivitas faktor koagulasi: normal dan alel cacat adalah co-dominan atau tidak lengkap dominan dalam hal penyakit dan dalam hal lesi biokimia.

Karena inaktivasi adalah proses acak, tidak semua perempuan akan memiliki tepat satu setengah dari setiap jenis sel. Bahkan, berbagai proporsi dari kedua jenis sel dapat terjadi, dari perempuan memiliki sel sebagian besar atau semua dengan alel normal aktif, untuk betina memiliki sebagian besar atau semua sel dengan alel haemofilia aktif. Wanita dengan proporsi besar sel normal dapat dibedakan dari orang-orang yang homozigot untuk alel normal, sementara perempuan dengan proporsi rendah sel normal sebenarnya mungkin menunjukkan tanda-tanda penyakit. Hal ini jelas bahwa deteksi heterozigot dalam kasus-kasus tersebut tidak mudah. Secara umum: deteksi heterozigot untuk X-limked cacat biokimia resesif tidak seefektif untuk autosom resesif cacat biokimia, karena acak-inaktivasi X.

5.                 Gangguan Haemoglobin Warisan

Haemoglobin adalah salah satu yang paling intensif dipelajari dari semua molekul biologis. Contohnya adalah anemia sel sabit, yang mendalam efek ditunjukkan pada tahun 1956 sebagai hasil dari substitusi tunggal valin untuk asam glutamat pada posisi 6 dari rantai peptida ~ ~ beta. Substitusi  ini pasti karena mengubah triplet DNA yang relevan dari CTT untuk CAT atau dari CTC ke CAC, baik yang melibatkan hanya satu substitusi mulia, dari adenin untuk timin, di DNA.

Gangguan  haemoglobin pada manusia dikenal sebagai sindrom talasemia. tanda klinis utama mereka adalah anemia yang disebabkan tidak adanya dikurangi atau lengkap produksi baik alpha ~ ~ atau ~ ~ globin beta. Penelitian terbaru di bidang ini, banyak menggunakan teknik DNA rekombinan. Tidak ada kasus sindrom talasemia telah dilaporkan pada hewan. Ini perbedaan antara situasi dengan manusia dan dengan hewan mencerminkan supervisi klinis yang lebih intensif diberikan kepada manusia, dan juga upaya penelitian lebih intensif pada manusia.

6.                 Warisan immunodeficiencies

Sistem kekebalan tubuh hewan tingkat tinggi terdiri dari dua bagian utama: bahwa yang menimbulkan kekebalan cell-mediated (terkait dengan kekebalan transplantasi dan hipersensitivitas tertunda) dan yang bertanggung jawab untuk produksi antibodi. Yang paling banyak dipelajari dari penyakit tersebut adalah gabungan penyakit imunodefisiensi (CID) pada kuda Arab (Splitter et al. 1980). Ini adalah penyakit resesif autosomal yang tampaknya disebabkan oleh penyumbatan antara sel-sel batang dan sel-sel prekursor limfoid.

Cacat biokimia mengakibatkan CID belum diketahui, tetapi karena merupakan gangguan resesif ada kesempatan baik, seperti yang kita lihat sebelumnya, bahwa efisiensi enzim akan ditemukan untuk terlibat. Memang, dalam beberapa bentuk CID pada manusia, sebuah efisiensi deaminase adenosin telah terdeteksi, meskipun anak kuda dengan CID tidak menunjukkan kekurangan tersebut. bukti terbaru mengindikasikan bahwa CID di anak kuda mungkin terkait dengan cacat metabolisme purin.