Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1 dan Tipe 2

Reaksi Hipersensitivitas Tipe 1 dan Tipe 2

Oleh Rahma Novitasari, 0806320830

                Berdasarkan mekanisme reaksi imunologik yang terjadi, Gell dan Coombs membagi reaksi hipersensitivitas menjadi 4 golongan, yakni hipersensitivitas menjadi 4 golongan, yakni reaksi hipersensitivitas tipe I, II, III, IV, kemudian akhir-akhir ini dikenal satu golongan lain yang disebut tipe V atau stimulatory hypersensitivity. Reaksi tipe I, II, III, dan IV terjadi karena interaksi antara antigen dengan reseptor yang terdapat pada permukaan limfosit sehingga termasuk reaksi seluler. Sesuai dengan waktu yang diperlukan untuk timbulnya reaksi, reaksi tipe I, II, III, dan IV disebut reaksi tipe segera (immediate), walau reaksi yang satu timbul lebih cepat dari yang lain, yaitu antara beberapa detik atau menit pada tipe I hingga beberapa jam pada tipe II dan III. Sebaliknya tipe IV disebut reaksi tipe lambat (delayed type hypersensitivity reaction) karena reaksi berlangsung lebih lambat dibandingkan tipe yang lain, yaitu umumnya lebih dari 12 jam. Walaupun demikian, dalam praktek, mekanisme reaksi hipersensitivitas tidak selalu berdiri sendiri atau terpisah satu dari yang lain, tetapi sering melibatkan lebih dari satu mekanisme reaksi imunologik.¹

Reaksi tipe 1 yang disebut juga reaksi cepat atau reaksi anafilaktik atau reaksi alergi, timbul segera sesudah terpajan dengan alergen. Pada reaksi tipe 1, alergen yang masuk kedalam tubuh menimbulkan respons imun berupa produksi IgE dan penyakit alergi seperti rhinitis alergi, asma, dan dermatitis atopi. Urutan kejadian reaksi tipe 1 adalah sebagai berikut:

1.       Fase sensitasi yaitu waktu yang dibutuhkan untuk pembentukan IgE sampai diikat silang oleh reseptor spesifik (Fcε-R) yang terdapat pada permukaan sel mast dan basofil.

2.       Fase aktivasi yaitu waktu yang diperlukan antara pajanan ulang dengan antigen yang spesifik dan sel mast maupun basofil melepas isinya yang berisikan granul yang menimbulkan reaksi. Hal ini terjadi oleh karena ikatan silang antara antigen dengan IgE.

3.       Fase efektor yaitu waktu terjadi respons yang kompleks (anafilaksis) sebagai efek mediator-mediator yang di lepas sel mast/basofil dengan aktivitas farmakologik.¹

 

Alergen dipresentasikan ke sel T CD4+ naïve oleh sel dendritik (yang menangkap alergen dari tempat masuknya:selaput lendir hidung,paru,konjungtiva). Sel T kemudian berubah menjadi sel Th2. Sel T CD4+ ini berperan penting dalam patogenesis hipersensitivitas tipe I karena sitokin yang disekresikannya (khususnya IL-4 dan IL-5) menyebabkan diproduksinya IgE oleh sel B, yang bertindak sebagai faktor pertumbuhan untuk sel mast, serta merekrut dan mengaktivasi eosinofil. Antibodi IgE berikatan pada reseptor Fc berafinitas tinggi (Fcε-R1) yang terdapat pada sel mast dan basofil; begitu sel mast dan basofil “dipersenjatai”, individu yang bersangkutan diperlengkapi untuk menimbulkan hipersensitivitas tipe I. Pajanan yang ulang terhadap antigen yang sama mengakibatkan pertautan-silang antara antigen dengan IgE yang terikat sel dan memicu suatu kaskade sinyal intrasel sehingga terjadi pelepasan beberapa mediator kuat. Mediator primer untuk respons awal sedangkan mediator sekunder untuk fase lambat.²

Mediator Primer

                Setelah pemicuan IgE, mediator primer di dalam granula sel mast dilepaskan untuk memulai tahapan awal reaksi hipersensitivitas tipe 1. Histamine merupakan komponen utama granul sel mast . histamine yang merupakan mediator primer yang dilepas akan diikat oleh reseptornya. Ada 4 reseptor histamine (H1,H2,H3,H4) dengan distribusi yang berbeda dalam jaringan dan bila berikatan dengan histamine akan menunjukkan berbagai efek, yaitu meningkatnya permeabilitas vaskular, vasodilatasi, bronkokontriksi, dan meningkatnya sekresi mukus. Mediator lain yang segera dilepaskan meliputi adenosin (menyebabkan bronkokonstriksi dan menghambat agregasi trombosit) serta faktor kemotaksis untuk neutrofil dan eosinofil. Mediator lain ditemukan dalam matriks granula dan meliputi heparin serta protease netral (misalnya, triptase). Protease menghasilkan kinin dan memecah komponen komplemen untuk menghasilkan faktor kemotaksis dan inflamasi tambahan (misalnya, C3a).²

Mediator Sekunder

Mediator ini mencakup dua kelompok senyawa mediator lipid dan sitokin. Mediator lipid dihasilkan melalui aktivitas fosfolipase A2, yang memecah fosfolipid membrane sel mast untuk menghasilkan asam arakhidonat. Selanjutnya asam arakhidonat merupakan senyawa induk untuk menyintesis leukotrien dan prostaglandin.

·         Leukotrien berasal dari hasil kerja 5-lipoksigenase pada prekusor asam arakhidonat dan sangat penting pada patognesis hipersensitivitas tipe 1. Leukotrien C₄ dan D₄ merupakan agen vasoaktif dan spasmogenik yang dikenal paling poten, agen ini beberapa ribu kali lebih aktif daripada histamin dalam meningkatkan permeabilitas vaskular dan dalam menyebabkan kontraksi otot polos bronkus. Leukotrien B₄ sangat kemotaktik untuk neutrofil, eosinofil, dan monosit.

·         Prostaglandin D₂ adalah mediator yang paling banyak dihasilkan oleh jalur siklooksigenasi dalam sel mast. Mediator ini menyebabkan bronkospasme hebat serta meningkatkan sekresi mukus.

·         Faktor pengaktivasi trombosit merupakan mediator sekunder lain, mengakibatkan agregasi trombosit, pelepasan histamin dan bronkospasme. Mediator ini juga bersifat kemotaktik untuk neutrofil dan eosinofil.meskipun produksinya diawali oleh aktivasi fosfolipase A2, mediator ini bukan produk metabolisme asam arakhidonat.

·         Sitokin yang diproduksi oleh sel mast (TNF, IL-1, IL-4, IL-5 dan IL-6) dan kemokin berperan penting pada reaksi hipersensitivitas tipe I melalui kemampuannya merekrut dan mengaktivasi berbagai macam  sel radang. TNF merupakan mediator yang sangat poten dalam adhesi, emigrasi, dan aktivasi leukosit. IL-4 juga merupakan faktor pertumbuhan sel mast dan diperlukan untuk mengendalikan sintesis IgE oleh sel B. IL-5 mengaktifkan eosinofil.^1,2

                Secara ringkas, berbagai senyawa kemotaksis, vasoaktif, dan bronkospasme memerantai reaksi hipersensitivitas tipe 1. Beberapa senyawa ini dilepaskan secara cepat dari sel mast yang tersensitasi dan bertanggung jawab terhadap reaksi segera yang hebat yang berhubungan dengan kondisi seperti anafilaksis sistemik. Senyawa lain, seperti sitokin, bertanggung jawab terhadap reaksi fase lambat, termasuk rekrutmen sel radang. Sel radang yang direkrut secara sekunder tidak hanya melepaskan mediator tambahan, tetapi juga menyebabkan kerusakan epitel setempat. 

Manifestasi Klinis

                Reaksi tipe I dapat terjadi sebagai suatu gangguan sistemik atau reaksi lokal. Sering kali hal ini ditentukan oleh rute pajanan antigen. Pemberian antigen protein atau obat (misalnya, bisa lebah atau penisilin) secara sistemik (parental) menimbulkan anafilaksis sistemik. Dalam beberapa menit setelah pajanan, pada pejamu yang tersensitisasi akan muncul rasa gatal, urtikaria (bintik merah dan bengkak), dan eritema kulit, diikuti oleh kesulitan bernafas berat yang disebabkan oleh bronkokonstriksi paru dan diperkuat dengan hipersekresi mukus. Edema laring dapat memperberat persoalan dengan menyebabkan obstruksi saluran pernafasan bagian atas. Selain itu, otot semua saluran pencernaan dapat terserang, dan mengakibatkan vomitus, kaku perut, dan diare. Tanpa intervensi segera, dapat terjadi vasodilatasi sistemik (syok anafilaktik), dan penderita dapat mengalami kegagalan sirkulasi dan kematian dalam beberapa menit.

                Reaksi lokal biasanya terjadi bila antigen hanya terbatas pada tempat tertentu sesuai jalur pemajanannya, seperti di kulit (kontak, menyebabkan urtikaria), traktus gastrointestinal (ingesti, menyebabkan diare), atau paru (inhalasi, menyebabkan bronkokonstriksi). Bentuk umum alergi kulit, hay fever, serta bentuk tertentu asma merupakan contoh reaksi anafilaktik yang terlokalisasi. Kerentanan terhadap reaksi tipe 1 yang terlokalisasi sepertinya dikendalikan secara genetic dan istilah atopi digunakan untuk menunjukkan kecenderungan familial terhadap reaksi terlokalisasi semacam itu. Pasien yang menderita alergi nosobronkial sering kali mempunyai riwayat keluarga yang menderita kondisi serupa. Dasar genetic atopi belum dimengerti secara jelas, namun suatu studi menganggap adanya suatu hubungan dengan gen sitokin pada kromosom 5q yang mengatur pengeluaran IgE dalam sirkulasi.²

Reaksi pseudoalergi atau anafilaktoid

                Reaksi pseudoalergi atau anafilaktoid adalah reaksi sistemik umum yang melibatkan penglepasan mediator oleh sel mast yang terjadi tidak melalui IgE. Secara klinis reaksi ini menyerupai reaksi tipe 1 yaitu syok, urtikaria, bronkospasme, anafilaksis, dlltetapi tidak berdasarkan atas reaksi imun. Reaksi ini tidak memerlukan pajanan terlebih dahulu untuk menimbulkan sensitasi. Reaksi anafilaktoid dapat ditimbulkan antimikroba, protein, kontras dengan yodium, penisilin, pelemas otot, dll.¹

Alergi	Pseudoalergi (anafilaktoid)
Perlu sensitasi	Tidak perlu sensitasi
Reaksi setelah pajanan berulang	Reaksi pada pajanan pertama
Jarang (<5%)	Sering (>5%)
Gejala Klinis khas	Gejala tidak khas
Dosis pemicu kecil	Tergantung dosis
Ada kemungkinan riwayat keluarga	Tidak ada riwayat keluarga

Reaksi Hipersensitivitas Tipe 2 atau sitotoksik

Hipersensitivitas tipe II diperantarai oleh antibodi yang diarahkan untuk melawan antigen target pada permukaan sel atau komponen jaringan lainnya. Antigen tersebut dapat merupakan molekul intrinsic normal bagi membrane sel atau matriks ekstraseluler atau dapat merupakan antigen eksogen yang diabsorbsi (misalnya metabolit obat).  Respon hipersensitivitas disebabkan oleh pengikatan antibodi yang di ikuti salah satu dari tiga mekanisme bergantung antibodi, yaitu:²

1.       Opsonisasi dan Fagositosis yang diperantarai Komplemen dan Fc Receptor

Sel-sel yang menjadi target antibodi  diopsonisasi oleh molekul-molekul  yang mampu menarik fagosit, sehingga sel-sel tersebut mengalami deplesi. Saat antibodi (IgG/IgM) terikat pada permukaan sel, terjadi pengaktifan sistem komplemen. Aktivasi komplemen terutama menghasilkan C3b dan C4b, yang akan terikat pada permukaan sel. C3b dan C4b ini akan dikenali oleh fagosit yang mengekspresikan reseptor C3b dan C4b. Sebagai tambahan, sel-sel yang di-opsonisasi oleh antibodi IgG dikenali oleh fagosit reseptor Fc.  Hasil akhirnya yaitu fagositosis dari sel yang di-opsonisasi, kemudian sel tersebut dihancurkan. Aktivasi komplemen juga menyebabkan terbentuknya membrane attack complex, yang mengganggu integritas membran dengan membuat ‘lubang-lubang’ menembus lipid bilayer, sehingga terjadi lisis osmotik sel.²

          Kerusakan sel yang dimediasi antibodi dapat terjadi melalui proses lain yaitu antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC). Bentuk jejas yang ditimbulkan tidak melibatkan fiksasi komplemen melainkan membutuhkan kerjasama leukosit. Sel yang di selubungi dengan IgG konsentrasi rendah lalu dibunuh oleh berbagai macam sel efektor yang berikatan pada sel target dengan  reseptor untuk fragmen Fc dari IgG dan sel akan lisis tanpa mengalami fagositosis.  ADCC dapat diperantarai oleh berbagai macam leukosit, termasuk neutrofil, eosinofil, makrofag, dan sel NK. Meskipun secara khusus ADCC diperantarai oleh antibodi IgG, dalam kasus tertentu (misalnya, pembunuhan parasit yang diperantarai oleh eosinofil) yang digunakaan adalah IgE. Peran dari ADCC dalam hipersensitivitas masih belum dapat dipastikan²

Secara klinis, reaksi yang diperantarai oleh antibodi terjadi pada keadaan sebagai berikut:

Ø   Reaksi transfusi, sel darah merah dari seorang donor yang tidak sesuai dirusak setelah diikat oleh antibodi resipien yang diarahkan untuk melawan antigen darah donor. Reaksi dapat cepat atau lambat. Reaksi cepat biasanya disebabkan oleh inkompatibilitas golongan darah ABO yang dipacu oleh IgM. Antibodi golongan ini menimbulkan aglutinasi, aktivasi komplemen, dan hemolisis intravaskular.Dalam beberapa jam hemoglobin bebas dapat ditemukan dalam plasma dan di saring melalui ginjal (hemoglobinuria). Beberapa hemoglobin diubah menjadi bilirubin yang pada kadar tinggi dapat bersifat toksik. Gejala khasnya dapat berupa demam, menggigil, nausea, demam, nyeri pinggang dan hemoglubinuria.

Ø   Hal serupa terjadi pada hemolytic diseases of the newborn (HDN) akibat ketidaksesuaian faktor Rhesus (Rhesus Incompatibility) dimana anti-D IgG yang berasal dari ibu menembus plasenta masuk ke dalam sirkulasi darah janin dan melapisi permukaan eritrosit janin kemudian mencetuskan reaksi hipersensitivitas tipe II. HDN terjadi apabila seorang ibu Rh- mempunyai janin Rh+. Sensitisasi pada ibu umumnya terjadi pada saat persalinan pertama, karena itu HDN umumnya tidak timbul pada bayi pertama. Baru pada kehamilan berikutnya limfosit ibu akan membentuk anti-D IgG yang dapat menembus plasenta dan mengadakan interaksi dengan faktor Rh pada permukaan eritrosit janin (eritroblastosis fetalis).

Ø   Anemia hemolitik autoimun, agranulositosis, atau trombositopenia yang disebabkan oleh antibodi yang dihasilkan oleh seorang individu yang menghasilkan antibodi terhadap sel darah merahnya sendiri.

Ø   Reaksi obat, antibodi diarahkan untuk melawan obat tertentu (atau metabolitnya) yang secara nonspesifik diabsorpsi pada permukaan sel (contohnya adalah hemolisis yang dapat terjadi setelah pemberian penisilin).

2.       Inflamasi yang diperantarai Komplemen dan Fc Receptor

                Saat antibodi terikat pada jaringan ekstraselular (membran basal dan matriks), kerusakan yang dihasilkan merupakan akibat dari inflamasi, bukan fagositosis/lisis sel. Antibodi yang terikat tersebut akan mengaktifkan komplemen, yang selanjutnya menghasilkan terutama C5a (yang menarik neutrofil dan monosit). Sel yang sama juga berikatan dengan antibodi melalui reseptor Fc. Leukosit aktif, melepaskan bahan-bahan perusak (enzim dan intermediate oksigen reaktif), sehingga menghasilkan kerusakan jaringan. Reaksi ini berperan pada glomerulonefritis dan vascular rejection dalam organ grafts.

3.    Disfungsi sel yang diperantarai oleh antibody

Pada beberapa kasus, antibodi yang diarahkan untuk melawan reseptor permukaan sel merusak atau mengacaukan fungsi tanpa menyebabkan jejas sel atau inflamasi. Oleh karena itu, pada miastenia gravis, antibodi terhadap reseptor asetilkolin dalam motor end-plate otot-otot rangka mengganggu transmisi neuromuskular disertai kelemahan otot. ²

                        Dari pembahasan di atas, dapat disimpulkan bahwa prinsip dari reaksi hipersensitivitas tipe II adalah adanya mediasi dari antibodi untuk menyebabkan sitolitik pada sel terinfeksi melalui opsonisasi antigen yang menempel pada permukaan membran sel. Kasus pada pemicu akibat adanya pengaruh obat bisa menjadi reaksi hipersensitivitas tipe II melalui adanya pembentukan kompleks antigen-antibodi. Namun, hal tersebut sulit untuk dibuktikan karena efek reaksi obat yang begitu cepat lebih mengarah pada adanya anafilaktik obat yang merupakan manifestasi dari reaksi hipersensitivitas tipe I

Daftar Pustaka

1.       Baratawidjaja KG. Imunologi dasar. Edisi 9. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2010.p.370-83

2. Kumar, Abbas, Fausto. Robbins and Cotran: Pathologic basis of disease. 7^th ed. China: Elsevier Saunders; 2005.